Compacta Ginecológica
on line
Número 17
Efeito da reposição
estroprogestativa sobre o sistema de coagulação sangüínea
em mulheres na pós-menopausa.
Claudio Emilio
Bonduki
Dayse Maria Lourenço
Mauro Abi Haidar
Geraldo Rodrigues de Lima
Edmund Chada Baracat
Atualmente preconiza-se
a reposição hormonal em mulheres na pós-menopausa
para minimizar ou prevenir as alterações oriundas
do estado de hipoestrogenismo causado na fase do climatério.
Sempre houve a preocupação dos eventuais riscos aos
quais as mulheres estariam sujeitas com este tratamento, sobretudo
quanto aos fenômenos tromboembólicos (trombose venosa
profunda e embolia pulmonar) , devido aos distúrbios do sistema
de coagulação sangüíneo.
Os mecanismos bioquímicos
e celulares envolvidos na coagulação do sangue destinam-se
a mantê-lo dentro do vaso, evitando a hemorragia. São
também importantes na manutenção da fluidez
do sangue no interior do vaso, prevenindo a trombose.
A trombose venosa
é decorrente do desequilíbrio dos elementos da hemostasia.
Constituem os elementos da hemostasia as plaquetas, os fatores da
coagulação (vias intrínseca, extrínseca
e comum) , os fatores inibidores da coagulação (antitrombina
III e sistema proteína C e S) e a fibrinólise (Owen
et al, 1983). O estado de hipercoagubilidade
ou a detecção do estado pré-trombótico
sempre foi uma preocupação no sentido de se estabelecer
os indivíduos expostos a maior risco, para melhor aplicação
das medidas profiláticas. Assim, a medida de diversos componentes
plasmáticos foi utilizada para a detecção da
ativação exagerada "in vivo" do processo
de coagulação, sendo os principais o fragmento 1+2
e o complexo trombina-antitrombina (Malm et al, 1992; Manuci et
al, 1992; Moerloose & Bounambaux, 1992). A literatura é discordante quanto à relação
entre a incidência de tromboembolismo e a reposição
hormonal no climatério. Assim, Jick et al (1978) e Petiti
et al (1979) referiram que os estrogênios responsabilizam-se
pelo aumento de incidência de infarto do miocárdio.
Já Rosemberg et al (1976), Pfeffer (1978), Vessey & Mann
(1978) e Nachtigall et al (1979) entre outros não encontraram
aumento dessas doenças. Devor et al (1992), em um grupo de
pacientes com idade superior a 50 anos, que apresentavam tromboflebite,
trombose venosa profunda e embolia pulmonar, concluiu que não
havia maior incidência destas doenças após a
estrogenioterapia. Bonduki (1994 e 1997) ao estudar pacientes que
utilizaram estrogênios conjugados eqüinos, por via oral
(0,625mg/dia, continuamente) associado ou não a acetato de
medroxiprogesterona e outras que usaram 17 beta-estradiol, por via
transdérmica (50ug/dia, continuamente) associado ao acetato
de medroxiprogesterona, não relatou casos de fenômenos
tromboembólicos, após um ano de tratamento.
Já Maede (1997),
ao analisar várias observações epidemiológicas,
refere haver aumento de incidência de trombose em usuárias
de estrogênios em relação às não
usuárias, sendo que o fenômeno ocorria, geralmente,
no início da terapêutica. A maioria dos trabalhos não mostra alterações
do número ou das funções das plaquetas em pacientes
que utilizaram estrogênios por via oral ou transdérmica
(Notelovitz & Greig, 1975; Poller et al, 1977; Sporrong et al,
1990 e Bonduki, 1994 e 1997). Já Bar et al (1993), ao contrário,
estudando a função plaquetária, ou seja, a
agregação e a liberação de ATP, notou
decréscimo significativo destas funções após
três meses de uso de estrogênio isolado, enquanto o
grupo que utilizou terapêutica combinada (estrogênio
e progestágeno) não teve alterações
destas funções. Concluiu, este último autor,
que a estrogenioterapia não combinada pode inibir o processo
aterosclerótico pela diminuição da agregação
e da liberação de ATP das plaquetas. Coope & Thomson (1975), Gitel & Wenlen (1978)
e depois Meade (1992) demostraram haver encurtamento do tempo de
protrombina (TP) e aumento dos fatores VII e X, após três
meses de estrogenioterapia. Bonduki (1997) mostrou diminuição
do TP a partir do terceiro mês em pacientes que utilizaram
estrogênios conjugados eqüinos (associados ou não
ao acetato de medroxiprogesterona) e 17 beta estadiol associados
a acetato de medroxiprogesterona. Entretanto outros autores não
demostraram alterações nos fatores de coagulação
(Notelovitz & Greig, 1975; Grambell, 1982; Enzelsberger et al,
1991 Bonduki, 1994). Fisiologicamente,
os níveis da antitrombina III (AT III) não se alteram
quando se comparam mulheres na pré e pós-menopausa
(Grambell, 1982). Contudo, Meade et al (1990) e Meade & Berra
(1992) mostraram que os níveis de AT III aumentam na pós-menopausa,
colocando em dúvida se o estrogênio endógeno
faz diminuir o teor de AT III e ainda questiona se a terapia de
reposição hormonal teria o mesmo efeito. Vários estudos mostram diminuição
da AT III, especialmente em pacientes que usaram estrogênios
conjugados eqüinos (Stagel, 1977; Geola et al, 1980; Padwick
et al, 1985; Varma et al, 1986; Sitruk-Ware, 1990; Caine et al,
1992). Bonduki (1994 e 1997)
também mostrou diminuição estatisticamente
significante em mulheres que utilizaram 0,625mg/dia de estrogênios
conjugados eqüinos associados a acetato de medroxiprogesterona
já no terceiro mês de tratamento. Em contrapartida,
esta modificação não seria observada na reposição
hormonal não oral (Astedt, 1985; Padwick et al, 1985; Powers
et al, 1985; Jamin & Aiach, 1987; Sitruk-Ware, 1990; Bonduki,
1994 e 1997). No entanto, Enzelsberger
et al (1991) não verificaram alterações significativas
nos níveis de AT III após um ano de reposição
por via oral (estrogênios conjugados, 0,625 e 1,25mg ao dia)
ou transdérmica (17 beta-estradiol, 50ug ao dia), combinados
com progestágenos, assim como Chetkovoski et al (1986) não
evidenciaram modificações da AT III (método
imunológico) em mulheres medicadas com 17 beta-estradiol
por via transdérmica, nas dosagens de 25 a 200ug, e nas que
usaram estrogênios conjugados por via oral nas doses de 0,625
e 1,25mg. Os mesmos achados foram encontrados por Kaulla et al (1975)
e Varma et al (1986), após a ministração de
estrogênios conjugados (0,625 e 1,25mg) e de valearato de
estradiol (1 e 2mg). Diversos
autores assinalam que os progestágenos derivados noresteróides
não determinam alterações no sistema de coagulação,
enquanto o linestrenol pode diminuir a AT III (Bounameaux &
Duckert, 1978; Cornard, 1979; Cornard & Samama, 1983 e Cornard
et al, 1987) provavelmente pelos seus produtos metabólicos
que têm atividade estrogênica (Soutoul,1976). Sporrong
et al (1990), ao analisar mulheres que usaram 17 beta-estradiol
associado a acetato de noretisterona (1 e 0,5mg) e megestrol (5
e 2,5mg), durante um ano, notou haver declínio da atividade
da AT III e da proteína C nos grupos que utilizaram dosagem
maior de progesterona. A literatura
mostra, pois, existir controvérsias sobre os efeitos da terapêutica
de reposição oral sobre os inibidores da coagulação,
principalmente em relação à AT III, enquanto
a terapêutica por via transdérmica, ao que parece,
não causa polêmicas. A
fibrinólise parece não se alterar com a hormonioterapia.
Notelovitz & Greig (1975) não acharam alteração
do tempo de lise da coagulação após o uso de
estrogênios conjugados, na dose de 1,25mg, confirmando os
dados de Kaulla et al (1975), Astedt (1985) e Astedt & Jeppsson
(1974), assim como os dados de Bonduki (1994 e 1997) que estudou
usuárias de estrogênios conjugados (0,625mg/dia) e
17 beta-estradiol (50ug/dia) associados a acetato de medroxiprogesterona.
Mostraram Alkjaersig et al (1988) aumento da alfa-1- antitripsina
e de plasminogênio nas usuárias de estrogênios
conjugados, na dose de 1,25mg. Estudos mais recentes mostram haver
um aumento do potencial fibrinolítico em mulheres menopausadas
em reposição estrogênica devido a uma diminuição
do inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1) e um aumento
do ativador do plasminogênio (tPA) (Gebara et al, 1995; Gilabert
et al, 1996; Meilahn et al, 1996; Shahar et al, 1996) não
acarretando risco de trombose nestas mulheres. Analisando os marcadores de hipercoagubilidade, Alkjaersig
et al (1988) verificaram que não se altera o FPA após
a ministração de estrogênios conjugados na doses
de 0,625 e 1,25mg. Saleh et al
(1993) demonstraram não haver alterações do
fragmento 1+2 e do complexo trombina-antitrombina em mulheres que
utilizaram estrogênios conjugados nas doses de 0,625 e 1,25mg
ao dia de 17 beta estradiol 50ug ao dia. Cieplluch e Estochowska
(1996) não encontraram alterações do fragmento
1+2 e do complexo trombina-antitrombina em 116 usuárias de
17 beta estradiol associado com acetato de medroxiprogestorona após
um ano de tratamento. Caine et al (1992), ao contrário, analisando
mulheres que usaram terapêutica com estrogênios conjugados
0,625 e 1,25mg, notaram haver aumento do fragmento 1+2 (40 e 98%,
respectivamente) e também aumento do FPA (37 e 71%, respectivamente).
Concluiu que estas pacientes poderiam se encontrar em estado pré-trombótico
ou de hipercoagubilidade. Já
Bonduki (1997) encontrou aumento dos níveis do fragmento
1+2 no terceiro mês em mulheres que utilizaram 17 beta estradiol,
50ug/dia, por via transdérmica associado à acetato
de medroxiprogesterona, 5mg/dia, 12 dias por mês. A reposição com estrogênios
conjugados eqüinos (0,625mg/dia), isoladamente, não
modificou os níveis da AT III e do fragmento 1+2 (Bonduki,
1997). Em suma, a análise
da literatura sugere que a terapêutica de reposição
hormonal no climatério com estrogênios conjugados eqüinos
por via oral associado à acetato de medroxiprogesterona,
pode determinar alterações em qualquer dos componentes
do sistema de coagulação, principalmente a diminuição
dos níveis de AT III, expondo-as a risco de desenvolver fenômenos
tromboembólicos. Os estudos com os marcadores do estado pré-trombótico
também não definem se estas pacientes estão
sujeitas a tais doenças. Enfim, parece haver aumento de risco
para as pacientes que utilizam a associação do acetato
de medroxiprogesterona, principalmente no inicio da terapêutica
(Bonduki, 1997), mas ainda não existem dados concretos a
este respeito.
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